Baker 团队设计新蛋白酶

David Baker 团队的两项从头设计蛋白酶研究于 2026 年 10 月 14 日发表于《Nature》，分别涉及半胱氨酸蛋白酶和金属蛋白酶。虎嗅对第一项研究的介绍称，69 个设计中有 13 个表现出蛋白酶活性；其对第二项研究的概述提到 TDP-43，但Nature 页面本次无法访问，具体实验结果仍需以论文原文核对。

要点

半胱氨酸蛋白酶的活性设计成功率为 13/69，即 19%；六个设计酶的晶体结构与模型偏差小于 1.2 Å。
虎嗅对金属蛋白酶研究的概述称，催化速率最高约为未催化背景的 10⁹ 倍；可读材料没有给出可供复核的测定对象和条件。
虎嗅指出，从实验结果到药物仍有递送、免疫原性与脱靶毒性等障碍；现有可读材料不能证实体内疗效或临床安全性。

研究做了什么

这两项研究把蛋白设计推进到催化层面：让设计出的蛋白能在特定位置切断肽键，而不止是折叠成指定形状。天然蛋白酶通常依赖精细组织的活性位点和底物识别；从头设计则要从计算结构与序列出发，安排催化基团和底物结合方式，再通过实验筛选验证。

虎嗅对半胱氨酸蛋白酶论文的介绍给出了几项可核对的结果：69 个设计中 13 个有活性，成功率为 19%；六个晶体结构与模型的偏差低于 1.2 Å；设计蛋白与已知天然蛋白酶折叠差异较大，TM-score 低于 0.5。结构吻合支持设计模型在这六个样本上的准确度，但不能单独说明酶的效率或临床用途。Nature 原文页面本次未能读取，因此本文不补充当前可访问材料没有覆盖的催化机制、实验流程或细胞数据。

13/69 也提供了对成果规模的校准：按虎嗅列出的总数计算，余下 56 个设计未被计为有活性。计算设计因此没有消除实验筛选这一关；实际结果依赖于候选蛋白是否能在测试中表现出预期活性。当前可读来源没有提供筛选方案或逐个候选物的结果，不能据此推断失败原因，也不把未见于来源的突变验证和优化细节写成事实。

两类催化剂

同期的第二项研究题为《Computational design of metalloproteases》。虎嗅对这项金属蛋白酶研究的概述称，其催化速率最高约为未催化背景的 10⁹ 倍；这不是与天然蛋白酶效率或药物效果的比较。Nature 页面本次无法读取正文或摘要，因此更具体的设计数量、活性率和优化速率均不作为已核实事实。可访问材料也没有交代这项倍数对应的底物、实验条件和优化阶段。

虎嗅特别提到 TDP-43 的非结构化 C 端是研究关注的切割部位；这能支持“研究尝试将新设计酶用于病理相关蛋白”的概括，但不能延伸为已证实对全长蛋白、单体和寡聚体均有效。当前可读来源没有提供淀粉样蛋白 β、血清淀粉样蛋白 A、细胞因子或受体拮抗剂实验的可核对细节，也没有说明选择性和倍数的具体测定范围，因此本文不把这些内容列作确定结果。

十亿倍的参照

虎嗅称，半胱氨酸蛋白酶的催化速率相对无催化背景最高约为 3×10⁷ 倍，金属蛋白酶则最高约为 10⁹ 倍。有关金属酶速率的来源记录仍有未解决的数值冲突：早先材料曾列出超过 10¹⁰ 倍，但本次无法从 Nature 页面取得正文或摘要，不能确认那是否对应另一个底物、优化阶段或测定基准。本文不把 10¹⁰ 倍作为已核实结果，只保留虎嗅当前可读文本所支持的约 10⁹ 倍说法，并明确其测定范围仍不清楚。无论如何，背景反应倍数不是天然酶效率或临床效果的直接指标。

选择性和脱靶问题仍是药物开发的重要关口。虎嗅将脱靶毒性列为从实验走向应用的障碍；但当前可读材料没有提供论文筛查了哪些潜在底物、如何量化交叉反应，因此不能据此声称已经证明某种选择性，也不能断言脱靶风险已被排除。实验测得的底物偏好即使成立，也不能直接等同临床安全性。

从细胞到药物

从细胞实验走到药物开发，需要跨过不同的验证阶段。当前可读报道不足以确认先前稿件中提到的哺乳动物细胞实验、细胞报告系统或细胞状态控制方案，本文不将这些内容作为已核实结果。即使某项酶在细胞中显示活性，也不能替代将蛋白递送至患者目标组织的开发与验证。

虎嗅把递送、免疫原性和脱靶毒性列为应用障碍：酶需要到达目标细胞与区室，也要避免引发免疫反应或误切正常蛋白。当前可读来源没有提供临床递送、安全性或动物疗效数据，因而不能据此评价这些方面的实验结果。对生物医药研发人员而言，可关注的是从头设计蛋白酶作为研究方向；对患者而言，这还不是可用药物。

编辑判断

可核实部分显示，研究尝试将从头设计用于蛋白酶；虎嗅报告半胱氨酸蛋白酶有 13/69 个设计表现出活性，并提及晶体结构与模型的吻合。另一项金属蛋白酶研究的具体实验结果，现阶段受限于一手页面不可访问，只能谨慎引用虎嗅给出的概述。递送、免疫原性和脱靶仍是其转化应用的障碍，不能把研究方向写成临床进展。

对 AI 科学工具的读者，这是一则需要区分“设计结果”和“可用药物”的研究新闻。我们此前报道过另一类 AI 辅助生物学发现——Anthropic 公布 Claude 对类 CRISPR 系统的发现——当时学界关注的是功能证据是否跟上序列发现；这次虎嗅列出的结构数据，为部分蛋白酶设计提供了实验层面的佐证，但一手页面当前不可访问，不能由此扩展到未核实的细胞功能或治疗结论。下一步值得期待的证据包括完整论文数据，以及效率、递送、可控性和体内安全性；单独提高相对背景反应的倍数还不够。